Définition des virus
Les virus biologiques

Michel Dubois
myshell.dubois@neuf.fr
http://vaccin.sourceforge.net


1  Les virus biologiques

Le premier emploi du mot virus remonte au XVIe siècle. À cette époque, Ambroise Paré1, chirurgien du roi, s'intéresse à l'origine des infections affectant les blessés. Son étude se base sur l'observation de l'évolution des blessures et des suites opératoires. Il décrit l'apparition et le développement du pus et l'appelle venin. Dans son Traité de la peste, de la petite verolle et rougeolle, paru en 1568, il décrit ces maladies comme étant des venins dont la malice et la fascherie sont évidentes. En fait, cette notion de venin traduit la difficulté des médecins de l'époque pour expliquer les phénomènes de contagion des maladies et infections. Ils traduisent ce mystère incompréhensible par ce qui leur paraît le plus abject: le venin des vipères et scorpions.

Jérôme Fracastor2 reprenant cette idée de venin, émet l'hypothèse que de minuscules organismes vivants sont les déterminants de la contagion. Il les nomme virus, un terme latin qui désigne le venin du serpent. Cette théorie lui permet d'expliquer les deux pandémies de l'époque que sont la peste et la lèpre. Elle lui permet aussi d'expliquer la contagion de la syphilis, autre grand mal de l'époque, en effet le mot latin virus désigne également le sperme animal et la semence des végétaux3.

3 Les venins qui operent par leurs qualitez manifestes, causent au malade des accidens, desquels ils monstrent certains signes apparens. Exemple. Ceux qui ont une chaleur excessive, subit ils enflamment la langue, & le gosier, l'estomac, & les intestins, & generalement toutes les parties interieures, avec grandes alterations, & inquietudes, & sueurs continuelles. Et s'ils ont fort grande chaleur acre, & mordante, ils causent à l'estomac & aux boyaux ulceres, & douleurs poignantes, & intolerables, & grandes ventositez, que l'on oit bruire dans le ventre, & les malades ne se peuvent tenir en place, & ont une insupportable soif. Apres ces accidens surviennent vomissemens, avec sueurs tantost chauldes, tantost froides, & des desfaillances, puis la mort.

Les venins qui sont d'une excessive froideur, causent au malade un sommeil profond, tel que bien souvent on ne les peult esveiller qu'à bien grand' peine. Ils estourdissent le cerveau, de sorte que les patiens font plusieurs mouvemens desordonnez, tant de la bouche que des yeux, des bras & iambes, comme s'ils estoient yures ou insensez. D'abondant il leur survient grandes sueurs froides, & ont la couleur du visage livide, & iaunastre, & fort hideuse à voir, & ont tout le corps stupide & endormy, & s'ils ne sont bien tost secourus, ils meurent.

Les venins secs rendent la langue aride, & la gorge seiche, avec une soif que lon ne peut esteindre: le ventre se reserre, & toutes les parties interieures, ainsi que le parcheemin faict devant le feu. A ceste cause les patiens n'urinent qu'à grande difficulté, ou du tout point: tout le corps devient aride & sec, & ne peuvent dormir, ny demeurer en place.

Les venins humides causent perpetuel sommeil, flux de ventre, avec relaschement de tous les nerfs & ioinctures, tellement que les yeux semblent sortir hors de la teste. Il s'ensuit aussi une pourriture des mains, des pieds, nez, & aureilles, & une soif extreme, pour la chaleur estrange, qui provient de la grande pourriture, puis la mort s'ensuit.


Figure 1: Ambroise Paré - "Discours de la Licorne" - Chap XX "Des venins" - Paris 1582



La notion actuelle de virus biologique a évolué en fonction des apports de la technologie. Ainsi, les grandes étapes de la découverte des virus se décomposent de la façon suivante:
19e siècle - Définition à partir des caractères négatifs:
Les virus sont définit par opposition aux bactéries: ils sont invisibles au microscope, non cultivables et non arrêtés par les filtres;

1898 - Notion de virus filtrants:
Le biologiste russe Dmitry Ivanowski constate que la mosaïque du tabac est due à un agent ultrafiltrant, c'est à dire, un agent qui traverse les membranes les plus fines. Découverte du virus de la mosaïque du tabac, du virus de la fièvre aphteuse et de la fièvre jaune.

Plus tard, en 1911, Peyton Rous4 montre, à partir d'un sarcome de poulet5, la possibilité de transmettre un cancer par des extraits de tumeurs filtrées, ne pouvant contenir aucune cellule mais seulement des agents ultrafiltrants, autrement dit des virus. Le rétrovirus à l'origine de ce cancer est ultérieurement identifié comme virus du sarcome de rous ou vsr;

1917 - Affirmation de l'interaction Bactérie/Virus:
Félix d'Hérelle6 met en évidence l'interaction entre les bactéries et les virus et affirme qu'une bactérie est nécessaire pour que le virus puisse se développer;

1930 - l'échelle moléculaire:
Les apports de la biochimie et de la cristallographie permettent de définir le virus de la mosaïque du tabac (VMT) comme un "cristal protéique infectieux en forme de bâtonnet";

1936 - Nature du virus:
Bowden montre que le virus de la mosaïque du tabac est une nucléoprotéine dont la partie nucléique contient du ribose;

1940 - le microscope électronique:
La microscopie électronique permet enfin de voir les virus;

1950 - les cultures cellulaires:
La technique de culture cellulaire permet de mettre en oeuvre des cultures de virus et d'élaborer les premiers vaccins.

1957 - Définition de Lwoff:
L'interaction entre les virus et les cellules est expliquée.

1.1  Définition

André Lwoff est un médecin biologiste français né en 1902 et mort en 1994. Ses recherches lui permettent de définir les caractères principaux des virus biologiques et d'en donner, en 1953, une définition [1]:

Définition 1   Les virus sont infectieux et potentiellement pathogènes; ce sont des entités nucléoprotéiques possédant un seul type d'acide nucléique (ARN ou ADN); ils sont reproduits par la cellule à partir de leur matériel génétique; ils sont incapables de croître et de se diviser; ils sont dépourvus de système de Lipman.7


De cette définition, se dégagent donc cinq critères permettant de différencier un virus d'un autre organisme vivant:
  1. Un virus contient un seul type d'acide nucléique, soit ADN, soit ARN;
  2. Le virus se reproduit à partir de son seul acide nucléique;
  3. Le virus est incapable de croître et de subir des divisions binaires;
  4. Le virus ne possède aucune information génétique concernant les enzymes du métabolisme intermédiaire producteur d'énergie;
  5. La multiplication du virus nécessite l'utilisation des structures de la cellule hôte et plus spécialement de ses ribosomes;
Aujourd'hui la définition du virus est plus précise, nous parlons alors de virion. Le virion est l'unité structurale du virus. Il est composé d'une boîte protéique appelée capside, d'une molécule d'acide nucléique constituant son génome et, dans certains cas, d'une enveloppe. Les virions apparaissent sous la forme de figures géométriques simples. Le virion est un parasite absolu dans le sens où l'expression de ses gènes et la réplication de son génome ne peuvent se faire qu'à partir d'une cellule infectée. La conséquence directe de cette dernière propriété est que le virion est inerte à l'extérieur d'une cellule et vivant à l'intérieur de la cellule qu'il infecte.

Le virus est le plus petit des micro-organismes, en moyenne, sa taille est mille fois inférieure à celle d'une bactérie. Pour avoir une idée de l'échelle, une cellule humaine a un diamètre de dix microns, un globule rouge a un diamètre de sept microns, le virus de la fièvre jaune a un diamètre de deux centièmes de microns.

1.2  Structure


Le Myxovirus influenza - plus connu sous le nom de virus de la grippe - appartient à la famille des ORTHOMYXOVIRIDAE. Il existe trois types de capsides différentes pour les myxovirus influenzae, numérotées A, B, et C. Les types A et B sont les plus courants. Myxovirus influenza est un virus à ARN monocaténaire linéaire et segmenté (8 segments formant 8 nucléocapsides), à symétrie hélicoïdale, enveloppé. L'enveloppe porte des spicules composés d'Hemaglutinine (HA) et de Neuraminidase (NA). Ces protéines externes déclenchent la formation d'anticorps spécifique chez l'hôte infecté. La caractérisation immunologique des deux molécules HA et NA permet l'identification et la classification de ce virus. En effet, on compte actuellement 19 types de HA et 12 types de NA différents. Les myxovirus influenzae sont donc identifiés par leur type de capside suivi de leur numéro de HA et de NA. Par exemple, le virus de la grippe qui a provoqué la pandémie dite de la grippe espagnole en 1918 est A/H1N1. De même, le virus dit de la grippe aviaire est A/H5N1. Chaque année, le vaccin contre la grippe contient deux souches de type A (H3N2 et H1N1) et une souche de type B.


Figure 2: Schéma d'un virus à enveloppe - le virus de la grippe.



1.2.1  Le génome

Un virus est structuré (voir Fig: 2) à partir d'un acide nucléique - ARN ou ADN - associé à des protéines appelées nucléoprotéines. Cette base consiste le génome viral.

L' acide désoxyribonucléique ou ADN, est une molécule que l'on trouve dans le noyau des cellules de tous les organismes. Il contient le matériel de base dans lequel tout le patrimoine génétique d'un organisme est inscrit. En soit, la molécule d'ADN est inerte, elle est plutôt utilisée comme un livre lu et recopié permettant ainsi à la cellule de produire des protéines.

La molécule d'ADN est construite à partir de quatre blocs de base appelés nucléotides. Chaque nucléotide est constitué d'une base sucrée le désoxyribose, d'un phosphate et d'une base azotée. Il existe quatre types de nucléotides (voir Fig. 3) différenciés par leur base azotée: Adénine (A) et Guanine (G) appartenant à la famille des purines, et Thymine (T), Cytosine (C) appartenant à la famille des pyrimidines. Ces bases azotées sont complémentaires entres elles et uniquement associables l'une avec l'autre. Un brin d'ADN est formé de la répétition ordonnée de ces quatre bases.



Figure 3: Structure des bases azotées des nucléotides



L'ADN a une structure en forme de double hélice constituée de deux brins. Ces deux brins antiparallèles sont toujours étroitement reliés entre eux par des liaisons hydrogènes formées entre les bases complémentaires A-T et G-C. Les brins d'ADN sont dits complémentaires car les purines d'un brin font toujours face à des pyrimidines de l'autre brin. Enfin, les nucléotides sont complémentaires entre eux. Ainsi, l'adénine est complémentaire à la thymine et la guanine est complémentaire à la cytosine. Deux liaisons hydrogène retiennent ensemble la paire A-T et trois retiennent la paire G-C.

Les molécules d'ADN contenues dans les virus peuvent être soit à double brin soit à simple brin. L'ADN double brins est constitué de deux brins complémentaires reliés sous la forme d'une double hélice. L'ADN simple brin est une molécule d'ADN séparée de son brin complémentaire.

L' acide ribonucléique ou ARN est une molécule très similaire à l'ADN en terme de structure ou de fonction. Il existe quatre différences par rapport à l'ADN:
  1. La base sucrée désoxyribose est remplacée par un ribose;
  2. La base azotée thymine est remplacée par un uracile;
  3. L'ARN est généralement simple brin;
  4. L'ARN est plus court que l'ADN: entre 50 et 5000 nucléotides pour l'ARN contre des millions de nucléotides pour l'ADN;

1.2.2  La capside

Entourant le virus, nous trouvons la capside. La capside virale est une enveloppe protéique qui joue deux rôles: d'une part, elle protège le génome dans le milieu extérieur et, d'autre part, pour les virus nus, elle intervient directement dans l'attachement de la particule virale à la cellule hôte. C'est une structure relativement résistante et stable. Elle est composée de plusieurs monomères appelés capsomères. Il existe deux types de capside:



Figure 4: Exemple de virus à capside tubulaire et icosaédrique



Le nombre de capsomères est constant chez un virus. Les protéines composant la capside peuvent participer aux premières phases de l'infection ou encore agir comme protéines de structures.

1.2.3  L'enveloppe

Certains virus disposent d'une enveloppe. Dans ce cas, cette dernière dérive par bourgeonnement de la cellule hôte. Elle est composée de la bicouche lipidique de la membrane cellulaire originelle. Ancrées à la surface externe de l'enveloppe se trouvent les spicules servant à l'attachement du virus à la cellule hôte. L'enveloppe est aussi fragile qu'une membrane cellulaire, les virus enveloppés résistent donc mal dans le milieu extérieur.

L'acide nucléique viral, ses protéines associées et la capside forment la nucléocapside. Chez les virus sans enveloppe, la nucléocapside est le virus. Chez les virus enveloppés, le virus est composé de la nucléocapside et de l'enveloppe.

1.3  Taxonomie

Le terme taxonomie vient des mots grecs LGRcmrbnt'axis signifiant mis en ordre, arrangement, disposition et LGRcmrbnn'omos signifiant usage, coutume ayant force de loi. La taxonomie est la science qui permet de classer rationnellement les organismes vivants en groupes d'affinité ou taxons. Pour les virus, l'arbre de description est: Les virus sont classés en fonction de différents critères, comme leur géométrie, la présence ou non d'enveloppe, l'identité de leurs hôtes potentiels, leur mode de transmission et par le type de maladie qu'ils occasionnent. La classification la plus couramment utilisée est celle mise au point par David Baltimore. La classification Baltimore [2] regroupe les virus en sept groupes définis à partir du génome viral. Les cinq premiers groupes sont les suivants:

1.3.1  Virus à ADN

1.3.2  Virus à ARN

1.4  Infection et réplication

Le virus agit comme un pirate de l'air de la cellule qu'il infecte, dans le sens où il la détourne de son fonctionnement normal. En effet, bien que le virus transporte l'ensemble du code nécessaire à sa réplication, il a besoin du moteur de réplication de la cellule hôte pour se reproduire. Lorsqu'il est complet, le cycle de multiplication d'un virus dans une cellule conduit à la production de nouvelles particules virales. Ce cycle se nomme cycle productif. Il existe au total, trois types d'infection de la cellule:
  1. l'infection productive, aboutissant à la production de virus complet et entraînant la mort de la cellule;
  2. l'infection abortive, le virus n'est pas complètement synthétisé, il n'y a pas de production virale et pas de conséquences sur la cellule;
  3. l'infection persistante, le génome viral reste dans la cellule, il n'y a pas de production virale mais le comportement de la cellule change: apparition de cellule maligne;



Figure 5: Schéma du cycle d'infection et de réplication d'un virus



Comme indiqué dans le schéma de la figure 5, une fois dans la cellule hôte, la présence du virus se réduit à son génome viral à partir duquel d'autres virus vont être synthétisés. Selon les virus, une même cellule peut assembler et relarguer de quelques virus seulement jusqu'à plus de 100 000. De même, la durée d'un cycle de réplication productif varie de quelques heures à plusieurs jours.

Le cadre général d'un cycle productif [1, page 31] comprend les mêmes étapes regroupées en trois périodes. Tout d'abord le virus pénètre dans la cellule hôte et apprête son génome - ce sont les étapes dites précoces -, ensuite il détourne à son profit le moteur de la cellule et lui fait produire ses constituants - ce sont les étapes de synthèse des macromolécules -, enfin il assemble ses différents constituants et les libère - ce sont les étapes tardives.

1.4.1  les étapes précoces




Figure 6: Schéma d'une cellule eucaryote animale - cellule avec noyau (Source Wikipedia Commons)



L'attachement, ou adsorption, est la première étape précoce. Elle consiste en une interaction entre la surface du virus d'un côté et celle de la cellule hôte de l'autre. Les virus disposent à leur surface de glycoprotéines spécifiques permettant de se fixer sur les récepteurs de la cellule. Par exemple, pour l'influenzavirus - le virus de la grippe - la glycoprotéine utilisée par le virus pour se fixer sur sa cellule hôte est l'hémagglutinine (voir Fig. 2). Dans un organisme, seuls certains types de cellules disposent des récepteurs spécifiques d'un virus donné. Ainsi, les poliovirus n'infectent que les cellules du système nerveux central, l'influenzavirus est spécifique des cellules de l'épithélium respiratoire10 et le virus du sida n'infecte que les lymphocytes T11 et les macrophages12.

L'étape de pénétration suit l'étape d'adsorption et correspond à l'entée du virus dans le cytoplasme de la cellule. Cette étape dépend de la température et du pH de la cellule. C'est la cellule vivante qui fait pénétrer le virus. En effet, les cellules de l'organisme humain captent les macromolécules attachées à leur surface et dont elles ont besoin pour fonctionner. Les virus détournent ce mécanisme à leur profit pour pénétrer dans la cellule. Les virus non enveloppés pénètrent dans la cellule par pinocytose: le virus se fixe sur la membrane cellulaire et pénètre dans la cellule en formant un sac membranaire. Les virus enveloppés pénètrent dans la cellule par fusion: l'enveloppe virale fusionne avec la membrane cellulaire, et le virus pénètre dans la cellule sous forme de nucléocapside. Il existe un troisième mécanisme, la translocation: le virus emprunte alors les courants ioniques cellulaires pour pénétrer dans la cellule.

La décapsidation est la dernière des étapes précoces. Pour pouvoir libérer le génome viral dans la cellule il est nécessaire que la capside soit altérée. Dans la majorité des cas, la décapsidation a lieu dans le cytoplasme de la cellule car la capside est trop grosse pour pénétrer dans le noyau par les pores nucléaires (voir Fig. 6).

1.4.2  les étapes de synthèse des macromolécules

Concrètement, ces étapes mettent en oeuvre les mécanismes nécessaires à la fabrication de nouveaux virus: réplication du génome viral et synthèse des molécules protéiques constituant la capside.

Dans le cas d'un virus à ARN de polarité positive, l'ARN se comporte comme un ARN messager et peut donc être lu directement par le ribosome.

Dans les autres cas, le processus se déroule en plusieurs étapes. La première étape consiste à fabriquer l'ARN messager. Ce dernier est une copie du génome viral. L'opération de copie, appelée transcription, se déroule dans le noyau de la cellule. Elle s'effectue en présence d'une enzyme spécifique appelée ARN polymérase et des nucléotides nécessaires à la synthèse de l'ARN.

L'étape suivante est la synthèse des protéines. L'ARN messager est envoyé dans le cytoplasme de la cellule où les ribosomes (voir Fig. 6) vont lire les informations qu'il contient et les transcrire en synthétisant les protéines correspondantes.

La dernière étape est la réplication du génome viral. Cette copie du génome se fait à partir du génome viral originel.

1.4.3  les étapes tardives

Une fois les nouveaux composants viraux synthétisés, la troisième période du cycle productif débute. Elle consiste en l'assemblage des composants viraux aboutissant à la constitution d'un nouveau virus et au relargage de ce dernier.

Dans le cas des virus non enveloppés, la capside se forme soit au sein du cytoplasme cellulaire soit directement dans le noyau. Au cours de l'assemblage des capsomères, la molécule d'acide nucléique du futur virus y est empaquetée. Ensuite, le virus est libéré dans le milieu extérieur par lyse cellulaire c'est à dire par la mort de la cellule hôte.

Dans le cas des virus enveloppés, il existe d'autres étapes que l'assemblage de la capside. En effet, ces virus n'acquièrent leur caractère infectieux qu'une fois qu'ils ont constitué l'enveloppe portant les glycoprotéines nécessaires à la fixation sur les récepteurs cellulaires. La plupart des virus enveloppés acquièrent leur enveloppe à partir de la membrane plasmique (voir Fig. 6) de la cellule hôte. Les glycoprotéines, formés lors des phases de synthèses macromoléculaires s'insèrent dans la membrane plasmique en déplaçant les protéines membranaires de la cellule hôte.

1.5  Interactivité

1.5.1  Les intéraction virus/cellule

Du fait de leur parasitisme absolu, les virus ne peuvent se multiplier qu'au sein même des cellules vivantes. Cependant, l'infection d'une cellule par un virus ne conduit pas obligatoirement à la multiplication de ce dernier. Il existe quatre types d'interactions virus-cellule:
  1. l'interaction productive. Ce mode d'interaction conduit à la production effective de nouveaux virus. Lorsque cette production entraîne la lyse de la cellule, c'est à dire la mort de la cellule, nous parlons de cycle lytique. Si, au contraire, il y a multiplication sans mort cellulaire comme avec les rétrovirus, nous parlons de cycle végétatif;
  2. l'interaction abortive. Dans certains cas, l'infection de la cellule par un virus n'aboutit pas à la production de nouveaux virus, le cycle est abortif. Ce phénomène se produit lorsque la cellule ne permet pas le développement complet du cycle de multiplication. La cellule est dite non permissive. Ce type d'interaction a lieu quand le virus infecte un hôte non naturel;
  3. l'interaction intégrative. Lorsqu'il y a interaction intégrative, le matériel génétique du virus s'intègre à celui de la cellule. Dans ce cas, le virus est transmis à toute la descendance de la cellule.
  4. l'interaction persistante. Il existe de types d'infections persistantes. Soit, toutes les cellules d'un même tissus sont infectées par un virus et produisent le virus en grande quantité sans subir de dommage. Nous sommes alors en présence d'une infection chronique. Soit une faible partie des cellules est infectée et produit le virus. Nous sommes alors en présence d'un état de porteur sain;

1.5.2  Les intéraction virus/virus

Les interactions virus/virus se rencontrent dans le cas d'infection d'une même cellule par plusieurs virus différents. Il existe plusieurs types d'interactions virus/virus.

References

[1]
Peigne-Lafeuille (H.), Nicolas (J.-C.), Huraux (J.-M.) et Agut (H.), Traité de virologie médicale. Estem, 2003.

[2]
Sander (D.).  All the virology on the www . http://www.virology.net/, 2006.

1
Ambroise Paré, né vers 1509 au Bourg-Hersent, à Laval et mort le 20 décembre 1590 à Paris, est un chirurgien français. Chirurgien de guerre, il est considéré comme le père de la chirurgie moderne, inventeur de nombreux instruments chirurgicaux et de la technique de ligature des artères en remplacement de la cautérisation des plaies.
2
Médecin et poète français né en 1483 et mort en 1553.
3
Selon le dictionnaire latin-français Gaffiot, le mot virus désigne à la fois la semence animale, le venin ou poison et l'amertume ou âcreté.
4
Francis Peyton Rous est un médecin américain né en 1879 et mort en 1970.
5
Du mot grec LGRcmrbns'arx, LGRcmrbnsark'os désignant la chair de l'homme et des animaux, un sarcome est un cancer développé à partir de cellules conjonctives. Ces tumeurs malignes sont principalement représentées par les sarcomes des os ou ostéosarcomes, et les sarcomes des tissus mous.
6
Félix-Hubert d'Hérelle, né à Montréal en 1873 et mort en 1949, est un spécialiste de microbiologie et le découvreur des bactériophages. Le bactériophage est un virus qui s'attaque aux bactéries.
7
Le système de Lipman est l'ensemble des enzymes (protéines) de l'appareil respiratoire contenues dans la membrane des bactéries et permettant le fonctionnement énergétique de celles-ci.
8
L'icosaèdre est un polyèdre régulier ayant 3 axes de symétrie, 12 sommets, 20 faces triangulaires 30 arêtes.
9
Syndrome Respiratoire Aigu Sévère
10
Ces cellules tapissent l'ensemble des voies aériennes supérieures et inférieures, depuis les fosses nasales jusqu'aux bronchioles terminales.
11
Les lymphocytes T sont les globules blancs responsables de l'immunité cellulaire.
12
Les macrophages sont des cellules que l'on trouve soit dans les tissus soit dans le sang et qui jouent un rôle important dans le mécanisme immunitaire de l'organisme.
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